Чистый пар

Введение

Чистый пар — это общий термин, применяемый к пару, который используется в фармацевтической промышленности и медицинском сообществе в процессах, где пар вступает в контакт с продуктом и тем самым может вызвать загрязнение. Это в первую очередь относится к области стерилизации паром, но может также применяться там, где пар используется для увлажнения воздуха в чистых помещениях или отделениях интенсивной терапии в больнице.

Чистый пар используется в фармацевтической промышленности и здравоохранении в процессах, где пар или его конденсат могут вступать в контакт с фармацевтическим или медицинским продуктом и вызывать загрязнение. В таких случаях пар из обычного котла (часто называемый коммунальным или заводским паром) непригоден, поскольку он может содержать добавки котла, ржавчину или другие нежелательные примеси.

Использование чистого пара определяется правилами надлежащей производственной практики (GMP). Это общие правила, применимые к фармацевтическому производству, подробно изложенные в Своде федеральных нормативных актов (раздел 21 CFR, часть 211). Они не содержат каких-либо конкретных рекомендаций относительно пара, но представляют общие требования к помещениям, системам, оборудованию и эксплуатации, необходимые для предотвращения загрязнения фармацевтических продуктов в процессе их производства.

Использование чистого пара

Основное применение чистого пара в фармацевтическом производстве — это стерилизация продуктов или, чаще всего, оборудования. Стерилизация паром применяется в следующих процессах:

• Производство растворов для инъекций или парентерального введения, которые всегда должны быть стерильны.
• Производство биофармацевтических препаратов, где необходимо создать стерильную среду для выращивания биологического производственного организма (бактерии, дрожжей или животной клетки).
• Производство стерильных растворов, таких как офтальмологические препараты.

Обычно в этих процессах чистый пар подается в оборудование или трубопроводы для создания стерильной среды или в автоклавы, где оборудование, компоненты (такие как флаконы и ампулы) или продукты стерилизуются.

Чистый пар может использоваться для некоторых других функций, где обычный бытовой пар может вызвать загрязнение, например:

• Увлажнение воздуха в чистых помещениях.
• Впрыскивание в воду высокой чистоты для подогрева перед операциями очистки на месте (CIP).

Чистота чистого пара

Прежде чем обсуждать чистоту, требуемую от чистого пара, сначала стоит обсудить требования к чистоте воды, используемой в фармацевтическом производстве. Это связано с тем, что чистота чистого пара часто определяется чистотой конденсата, и на это ссылаются в одном из опубликованных стандартов чистоты воды. Кроме того, параметры, по которым измеряется чистота фармацевтической воды (электропроводность, общее содержание органического углерода, эндотоксинов и микробов), обычно используются для определения чистоты чистого пара.

Существуют законодательные требования, регулирующие чистоту воды, используемой в фармацевтическом производстве, и в Фармакопее США определены два сорта воды высокой чистоты, а именно вода очищенная (PW) и вода для инъекций (WFI). PW должен соответствовать химическим требованиям по электропроводности и общему содержанию органического углерода (TOC), а также микробиологическим требованиям. WFI — это вода более высокой чистоты. Он должен соответствовать тем же химическим требованиям, что и PW, но гораздо более высоким микробиологическим требованиям. Кроме того, он должен соответствовать требованиям к эндотоксинам и производиться определенным методом (либо дистилляцией, либо обратным осмосом).

Таблица 1. Требования производителя генератора чистого пара

Содержание микроорганизмов измеряется в “колониеобразующих единицах”, или кое – это отражает метод тестирования, при котором образцы воды распределяются на чашки с питательной средой и инкубируются, а затем подсчитывается количество развивающихся колоний микроорганизмов под микроскопом. Микробиологическая спецификация для PW и WFI устанавливается для каждой системы фармацевтическим производителем, но в соответствии с рекомендациями фармакопеи для PW она составляет 100 кое/мл, тогда как для WFI она составляет 10 кое/100 мл.

Спецификация на чистый пар может основываться на спецификации PW и, таким образом, будет ограничиваться химическим составом (TOC и электропроводность). Это было бы уместно на предприятиях, производящих продукты или использующих технологические процессы, которые должны быть стерильными, но где эндотоксин в конечном продукте не вызывает беспокойства. Примером могут служить некоторые биофармацевтические процессы или производство стерильных офтальмологических растворов. Все чаще обработка некоторых жидкостей для приема внутрь в больших объемах, таких как жидкости для полоскания рта, осуществляется в установках, стерилизуемых чистым паром.

Термин “Чистый пар” использовался на протяжении долгого времени и используется в базовом руководстве ISPE, он используется не повсеместно и может иметь разное значение для разных людей. Такие термины, как “Чистый пар”, “Пар без пирогенов” и “Пар с низким содержанием эндотоксинов”, встречаются в фармацевтической промышленности и могут иметь характеристики, которые совпадают или отличаются от характеристик чистого пара, используемого на других предприятиях. Важным моментом является то, что каждый участок или установка должны иметь свою собственную письменную спецификацию на сорт пара, используемого в их технологических процессах, и что эта спецификация соответствует производственному процессу, в котором он используется.

Основы проектирования системы чистого пара

Прежде чем описывать детали конструкции генератора и распределителя, стоит ознакомиться с некоторыми фундаментальными принципами, на которых основана их конструкция.

Предотвращение коррозии

В отличие от обычного пара, чистый пар не содержит ингибиторов коррозии. Кроме того, вода или конденсат с низкой электропроводностью потребляют много ионов, что приводит к их коррозии для многих материалов, обычно используемых в коммунальных паровых системах. Углеродистая сталь, оружейный металл и бронза, которые обычно используются в бытовых паровых компонентах, быстро подверглись бы коррозии. Поэтому металлическими компонентами для систем очистки пара обычно являются нержавеющая сталь AISI 316L или иногда титан. Используемые неметаллические материалы включают EPDM и PTFE.

Необходимость избегать коррозии необходима не только для обеспечения целостности оборудования. Продукты коррозии, попадающие в чистый пар, потенциально могут привести к загрязнению фармацевтического продукта в виде химических веществ или твердых частиц.

Даже там, где используется нержавеющая сталь 316l, в системах чистого пара часто встречается особая форма коррозии, называемая “шероховатостью”. Пассивный слой на стальной поверхности разрушается, и со временем образуется красная/коричневая/черная пленка. Часто эта пленка стабильна и не представляет угрозы для фармацевтического продукта. Иногда образуется порошкообразная пленка, которая может отделяться от стальной поверхности и вызывать обесцвечивание оборудования, с которым контактирует пар. Если это происходит, и производитель считает, что существует риск загрязнения или обесцвечивания продукта, то можно произвести очистку парогенератора или даже всей распределительной системы в целом (“обезжиривание”). Используются различные методы, но все они включают химическую обработку для удаления поверхностного слоя стали – по сути, это процесс травления. После снятия напыления необходимо использовать процесс пассивации для восстановления пассивного слоя на стальной поверхности, поскольку именно пассивный слой отвечает за коррозионную стойкость.

Предотвращение попадания загрязняющих веществ в систему

Чистый пар в момент использования не должен содержать загрязняющих веществ. Химические и микробиологические загрязнения могут попадать в паровые системы различными путями, и при проектировании систем чистого пара этого необходимо избегать. Пути загрязнения включают утечку, попадание воздуха в систему и “прорастание” из загрязненной внешней среды.

Предотвращение роста микроорганизмов в системе Предотвращение роста микроорганизмов в системе

Пар при обычном рабочем давлении убивает бактерии и их споры, поэтому части системы очистки паром, которые постоянно подвергаются воздействию пара, будут стерильными. Однако, если позволить конденсату скапливаться в системе, и он остынет, то застоявшаяся вода может стать подходящей средой для размножения бактерий. Хотя эти бактерии могут быть уничтожены при сбросе конденсата в оборудование с последующим выделением пара, продукты их распада, включая эндотоксины, все еще могут присутствовать. Эндотоксины не разрушаются при обычных температурах системы очистки паром.

Генерация Чистого пара

Выработка чистого пара зависит от испарения питательной воды хорошего качества. Загрязняющие вещества остаются в концентрированной питательной воде внутри генератора и периодически удаляются путем “продувки”. Генераторы чистого пара сконструированы таким образом, чтобы предотвратить попадание капель (которые могут содержать загрязняющие вещества) вместе с чистым паром.

Исходная вода

Для фармацевтического производства нормативным требованием является то, что питательная вода должна быть получена из воды питьевого качества. Его обрабатывают для удаления основной массы растворенных твердых частиц, а также любой твердости и кремнезема, которые могли бы вызывать образование накипи в генераторе. Типичные технические требования производителя к питательной воде приведены в таблице ниже.

Таблица 2. Требования производителя генератора чистого пара к качеству питьевой воды

Хлор необходимо удалить, поскольку он может вызвать коррозию генератора из нержавеющей стали. Хлор присутствует в воде в качестве биоцида, контролирующего уровень микроорганизмов, и его удаление может привести к повышению уровня микробиоты. Поэтому обработка питательной воды должна включать в себя какие-либо другие, нехимические, средства борьбы с микроорганизмами, и часто окончательной обработкой является мембранный процесс, такой как обратный осмос (RO). Допустимый уровень микробов в питательной воде является спорным, но очевидно, что сильное загрязнение может привести к перегрузке генератора. На практике содержание микробов менее 500 кое/мл (рекомендуемый максимальный предел для питьевой воды) должно позволять генератору производить чистый пар с конденсатом, соответствующим спецификации WFI на эндотоксин. В базовом руководстве ISPE указано, что типичный генератор может снизить содержание эндотоксина на 3-4 log10 по сравнению с уровнем питательной воды.

Вероятно, дело в том, что большинство чистых парогенераторов, используемых на фармацевтических предприятиях, питаются очищенной водой. Это скорее вопрос удобства, чем необходимости. PW обладает гораздо более высокой чистотой, как в химическом, так и в микробиологическом отношении, чем требуется. Однако большинству предприятий, использующих чистый пар, также требуется система PW, установка для подачи воды и пара часто расположена в одном подсобном помещении, а мощность и ежедневное использование парогенераторов обычно намного ниже, чем у системы PW. На некоторых установках с большим потреблением пара или использующих только WFI, может возникнуть экономическая необходимость в создании отдельной системы подачи воды более низкой чистоты, чем PW, и часто в таких ситуациях используется вода RO.

Нагревательный элемент

Большинство экологически чистых парогенераторов используют для отопления обычный пар, хотя для систем малой мощности может использоваться электрическое отопление. Давление должно быть выше, чем требуемое давление чистого пара, чтобы обеспечить перепад температур для теплопередачи.

Конструкция генератора должна предотвращать загрязнение бытовым паром, которое может возникнуть в результате утечки в трубной решетке. Обычно используется двухтрубный теплообменник.

Давление

Давление чистого пара обычно определяется требованиями, предъявляемыми к автоклавам. Стерилизацию в фармацевтическом производстве обычно проводят при температуре 121°C.

Пар низкого давления используется для стерилизации на месте (SIP) емкостей, оборудования и трубопроводов, где часто отсутствует регулирование давления и достижение температуры стерилизации полностью зависит от подачи давления чистого пара.

Используемые материалы для изготовления

Большинство генераторов имеют контактные детали из нержавеющей стали AISI 316L, чтобы избежать коррозии. Иногда используется титан.

Продувка системы

Концентрированные загрязняющие вещества из питательной воды удаляются из генератора путем периодической продувки. Обычно это делается по расписанию или может быть вызвано измерением электропроводности. Обычно таким образом отводится от 10 до 15% воды. Продувка горячая и может использоваться для предварительного нагрева поступающей воды.

Распределение чистого пара

Основные требования к системе распределения чистого пара заключаются в том, чтобы она доставляла незагрязненный, сухой, насыщенный пар без перегрева к точке потребления. Общие принципы распределения пара, применимые к коммунальной паровой системе, применимы и к чистому пару, но есть некоторые существенные отличия различия, прежде всего, в материалах конструкции и, в определенной степени, в необходимости санитарного оформления.

Материал конструкции

Трубопроводы и другие контактные материалы неизменно изготавливаются из нержавеющей стали AISI 316L, что обеспечивает устойчивость к коррозии. Более низкие марки нержавеющей стали, такие как 304L, быстрее подвергаются черновой обработке и даже могут быть подвержены другим формам коррозии. Для повышения коррозионной стойкости нержавеющей стали ее необходимо пассивировать с помощью процедуры, подобной описанной в ASTM 380. Хотя было доказано, что электрополировка снижает скорость черновой обработки, в остальном ее польза для системы очистки паром сомнительна.

Удаление конденсата

В бытовых паровых системах конденсат необходимо удалять, поскольку он приводит к гидроудару и снижает эффективность работы пара, обычно нагревательного. В системах с чистым паром присутствуют те же факторы, но, кроме того, холодный конденсат может способствовать росту микроорганизмов, что может привести к несоответствию требованиям по эндотоксинам.

Удаление конденсата зависит от :

• Трубы с наклоном направляют конденсат в низкие точки, где используются конденсатоотводчики для удаления конденсата из системы. Обычно горизонтальные трубы имеют уклон с минимальным уклоном 1:100. Для длинных трубопроводов один производитель ловушек рекомендует размещать ловушки на расстоянии не более 100 футов друг от друга.
• Трубы должны быть надлежащим образом закреплены, чтобы предотвратить провисание, их следует регулярно улавливать, а конденсатоотводчики следует размещать в нижней части вертикальных стояков.
• Ловушки также размещаются на ветвях, ведущих к пользовательским точкам, если они находятся на низком уровне, и особенно если они используются нечасто. Одним из простых способов уменьшить количество этих улавливателей является запуск коллектора чистого пара на низком уровне, что позволяет конденсату, образующемуся в восходящем патрубке для пользователя, стекать обратно в основной коллектор, который сам улавливается.
• Предусмотрены другие тупиковые положения, в которых может скапливаться конденсат, например, размещение патрубков прибора вертикально вверх.
• Используются ловушки, которые эффективно удаляют конденсат при температуре пара или близкой к ней. Поэтому подходят ловушки, которые основаны на физическом различии между паром и водой (поплавковые ловушки, термодинамические ловушки). Тем не менее, существует особый тип термостатической ловушки - термостатическая ловушка сбалансированного давления, которая была разработана для систем чистого пара. Для его работы требуется лишь небольшая разница температур, и из-за других преимуществ (хорошее удаление воздуха, устойчивость к засорению, отсутствие открывания) он, по-видимому, стал предпочтительным выбором для систем чистого пара.
• Система также должна быть спроектирована таким образом, чтобы уменьшить образование конденсата, поэтому важна надлежащая изоляция, особенно там, где чистые паровые трубы проходят через неотапливаемые зоны обслуживания.
• Сепараторы не являются необходимыми для систем очистки пара, за исключением случаев, когда необходимо устранить какой-либо аспект плохой конструкции. Правильно функционирующий генератор будет вырабатывать насыщенный пар без переноса капель, а хорошая изоляция труб должна предотвращать образование избыточного конденсата.

Удаление воздуха

Следует избегать попадания воздуха в паровые системы. Если он смешивается с паром, это снижает эффективную температуру при любом заданном давлении и, следовательно, может привести к сбоям в стерилизации.

В системах с чистым паром воздух обычно удаляется через конденсатоотводчиков. Для удаления большого количества воздуха при запуске в верхней точке распределительной системы может быть установлено вентиляционное отверстие или воздухоуловитель (по сути, перевернутый конденсатоотводчик).

Предотвращение перегрева

Пар перегревается при снижении его давления, что может произойти, например, при подаче в коллектор низкого давления через редуктор давления или при большом перепаде давления в трубопроводе. Энергия более высокотемпературного пара, выделяющегося при снижении давления, поднимает температуру пара выше его насыщения.

И наоборот, в паровой системе есть функции, препятствующие перегреву. Наличие конденсата снижает склонность к перегреву, поскольку пар стремится испарять конденсат и возвращаться к насыщенное состояние. Кроме того, потери тепла из трубопроводов приводят к падению температуры пара, что снова позволяет пару вернуться к насыщению.

На практике эмпирическое правило, согласно которому давление не должно опускаться ниже 50% от абсолютного давления подачи, по-видимому, позволяет избежать неблагоприятного перегрева (например, если подача пара составляет 65 фунтов на квадратный дюйм (50 фунтов на квадратный дюйм), то пониженное давление не должно быть меньше 33 фунтов на квадратный дюйм (18 фунтов на квадратный дюйм).

Санитарные требования

Пар при температуре 121°C убивает микроорганизмы и их споры. В хорошо спроектированной системе чистого пара достаточное удаление воздуха и конденсата позволит пару контактировать со всеми поверхностями, и поэтому санитарный дизайн менее важен, чем в системах PW и WFI или в трубопроводах фармацевтического процесса.

Исторически сложилось так, что системы чистого пара когда-то строились с использованием обычных фланцевых трубопроводов, неполированных и с обычными компонентами из нержавеющей стали. Многие из этих систем функционировали совершенно адекватно.

Современные системы очистки пара обычно изготавливаются из санитарных труб (ASME BPE-2002) с использованием орбитальных сварных соединений. Болтовые трехламповые соединения часто используются для подключения приборов или в других ситуациях, когда сварные соединения неуместны. Можно было бы возразить, что такая степень санитарного оформления не нужна, но трубопроводы обычно дешевле труб, и обычно удобно использовать стандарт, который соответствует трубопроводам, используемым для технологических процессов и систем водоснабжения.

Для чистых паровых систем не требуется высокая степень внутренней полировки. В базовом руководстве ISPE рекомендуется финишная обработка фрезой или механическая полировка с зернистостью 180.

Мембранные клапаны получили почти всеобщее признание в системах PW и WFI, но шаровые краны обычно используются для подачи чистого пара. Во внутренней конструкции у них есть щели (в которых могут задерживаться загрязняющие вещества), и они могут задерживать конденсат в своих внутренних полостях. Поэтому, хотя они и непригодны для санитарных процессов и систем водоснабжения, они подходят для использования там, где пар обеспечивает постоянный стерилизующий эффект. Очевидное преимущество шаровых кранов заключается в том, что положение их рукоятки является очевидным показателем положения клапана (открыто или закрыто), в то время как для мембранных клапанов это в меньшей степени так.

Хотя шаровые краны считаются более безопасными и надежными при работе с паром, чем мембранные клапаны, имеются соответствующие мембраны из ПТФЭ / EPDM, и в некоторых системах они используются. Мембраны необходимо регулярно проверять и менять по мере их износа, но существует несколько преимущества перед шаровыми кранами – мембранные клапаны легче и требуют меньшей поддержки, они дешевле, и часто удобно, что их могут обслуживать операторы установки, а не механики-монтажники.

Санитарные дроссельные заслонки иногда используются для получения чистого пара. Клапанов, которые задерживают конденсат или имеют много внутренних щелей или резьбу, таких как задвижки и шаровые краны, обычно следует избегать.

Специальные компоненты санитарно-технического назначения, такие как редукторы давления, приборы и предохранительные клапаны, доступны для использования в системах чистого пара.

Приборы

Существуют обычные требования к эксплуатации/техническому обслуживанию для установки приборов измерения давления и температуры в системах чистого пара, обычно в точке выработки или вблизи нее, а также на станциях снижения давления. Проверка системы может также потребовать, чтобы они также размещались в конце длинных заголовков или в других критических точках.